Родился 29 ноября 1898 года в Белфасте, в Северной Ирландии, в семье стряпчего, но большую часть жизни прожил в Англии.

После окончания школы в 1917 году поступает в Юниверсити-колледж Оксфорд, но вскоре бросает занятия и призывается в британскую армию младшим офицером. После ранения в Первой мировой войне в 1918 году, демобилизуется и возвращается в университет, где заканчивает обучение.

В 1919 под псевдонимом Клайв Гамильтон (Clive Hamilton) выпускает сборник стихов «Угнетенный дух» (Spirits in Bondage).

В 1923 получает степень бакалавра, позже — степень магистра и становится преподавателем филологии.

В период с 1925—1954 — преподаёт английский язык и литературу в колледже Магдалены в Оксфорде.

В 1926 под тем же псевдонимом Клайв Гамильтон (Clive Hamilton) выпускает сборник стихов «Даймер» (Dymer).

В 1931 Льюис становится христианином. Однажды сентябрьским вечером Льюис долго беседует о христианстве с Дж. Р. Р. Толкином (ревностным католиком) и Хьюго Дисоном. (Беседа изложена Артуром Гривсом под названием «Они встали вместе»). Эта вечерняя дискуссия была важна для события следующего дня, которое Льюис описывает в «Настигнут радостью»: «Когда мы (Уорни и Джек) отправлялись (на мотоцикле в зоопарк Уипснэйд), я не верил, что Иисус Христос есть Сын Божий, но когда мы пришли в зоопарк, я верил».

С 1933 по 1949 год вокруг Льюиса собирается кружок друзей, названный «Инклинги» (позже литературно-дискуссионная группа), членом которой является и друг Льюиса, Джон Рональд Руэл Толкин. В кружок входят также, Уоррен Льюис, Хьюго Дайсон, Чарльз Уильямс, доктор Роберт Хавард, Оуэн Барфилд, Уэвилл Когхилл и др.

В 1950—1955 публикуются «Хроники Нарнии». Самые яркие произведения этого цикла — «Лев, колдунья и платяной шкаф» (The Lion, the Witch and Wardrobe), «Племянник Чародея» (The Magician’s Nephew) и «Последняя битва» (The Last Battle).

В 1952 — Льюис впервые встречает Джой Дэвидмен (свою будущую жену), на пятнадцать лет его моложе (1915—1960).

В 1954 году переезжает в Кембридж, где преподает английский язык и литературу в колледже Магдалены, а в 1955 становится членом Британской академии.

В 1956 году Льюис регистрирует брак с американкой Джой Давидман, умирающей от рака, а через год она выздоравливает чудесным образом.

В 1960 Льюис и Джой вместе с друзьями едут в Грецию, посещают Афины, Микены, Родос, Гераклеон и Кносс. Джой умерла 13 июля, вскоре после возвращения из Греции.

В 1963 году Клайв Льюис уходит с преподавательской работы из-за проблем с сердцем и болезнью почек.

Умер 22 ноября того же года, не дожив неделю до шестидесятипятилетия. Льюис умер в тот самый день, когда был убит президент Кеннеди и умер Олдос Хаксли. До смерти он оставался на своей должности в Кембридже и был избран почетным членом Колледжа Магдалены. Могила писателя находится во дворе церкви святой Троицы в Хэдингтон Куэрри, Оксфорд.

Цикл «Хроники Нарнии»:
«Лев, Колдунья и Платяной шкаф» (The Lion, the Witch and the Wardrobe, 1950)
«Принц Каспиан» (Prince Caspian, 1951)
«„Покоритель зари“, или Плавание на край света» (The Voyage of the Dawn Treader, 1952)
«Серебряное кресло» (The Silver Chair, 1953)
«Конь и его мальчик» (The Horse and His Boy, 1954)
«Племянник чародея» (The Magician’s Nephew, 1955)
«Последняя битва» (The Last Battle, 1956)

Космическая трилогия:
«За пределы безмолвной планеты» (Out of the Silent Planet, 1938)
«Переландра» (Perelandra, 1943)
«Мерзейшая мощь» (That Hideous Strength, 1946)

Религиозные произведения
«Письма Баламута» (The Screwtape Letters, 1942
«Баламут предлагает тост» (Screwtape Proposes a Toast, 1961)
«Просто христианство» (Mere Christianity, 1952, на базе радиопередач 1941—1944 годов)
«Четыре любви» (The Four Loves, 1960, о видах любви и христианском её понимании)

Сборники стихов, которые были изданны под псевдонимом Клайв Гамильтон (Clive Hamilton)
«Угнетенный дух» (Spirits in Bondage, 1919)
«Даймер» (Dymer, 1926)

Фан-сайт

Статьи "Мира фантастики":
Классики. Клайв Стейплз Льюис
Миры. «Нарния» Клайва Льюиса(геополитичемский обзор)
Миры. Мир Клайва Стейплза Льюиса. Хроники Нарнии